近年来，疗法瘤上细胞疗法进展迅速，无癌其中嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法更是生存实体改变了肿瘤治疗领域的格局。回顾CAR-T的年的能否发展，不得不提到宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院终身教授 Carl June。奇迹
Carl June 教授
2010年，疗法瘤上Carl June教授率先将CAR-T细胞疗法推进到人体临床试验，无癌并成功“治愈”了多名白血病患者。生存实体其中，年的能否2012年，奇迹他的疗法瘤上团队用CAR-T疗法成功治愈了一名急性白血病复发的小女孩，时至今日，无癌这个小女孩已无癌生存11 年，生存实体都没有复发迹象，年的能否堪称医学界奇迹。奇迹他也因此被誉为“CAR-T之父”。
他的研究带来了2017年获批上市的世界首款CAR-T细胞疗法。目前，FDA共批准了6款CAR-T细胞疗法上市，彻底改变血液类癌症的治疗方式。然而，对于更常见的肺癌、乳腺癌等实体瘤，CAR-T仍然效果不佳。
用CAR-T细胞疗法治疗实体瘤的主要挑战是异质性抗原的表达、肿瘤渗透不足、不利的肿瘤微环境（TME）和肿瘤外毒性。
实体瘤具有肿瘤相关抗原（TAA），其在肿瘤中高水平表达，而在正常组织中低水平表达。此外，转移性和原发性肿瘤在TAA和患有相同癌症的不同患者中表现出异质性。
因此，CAR-T想要在治疗实体瘤方面有实质性进展，需要探索新的方式进行突破。
SITC年会宣传图
在刚结束的2023年第38届癌症免疫治疗学会年会（SITC 2023）上，Carl June教授带来了他们团队关于CAR-T在实体瘤的最新研究，现已整理如下，让我们一睹为快。
提高实体瘤抗肿瘤疗效的四大方式
研究一：Potentiating CAR T cell therapy through synthetic IL-9R signaling
为CAR-T细胞配备合成细胞因子受体：Carl June团队计了靶向肿瘤抗原间皮素的小鼠和人类CAR T细胞，以表达真正的IL-9受体（IL-9R），为它们提供IL-9信号（CAR-IL9R T细胞）。
在用CAR-IL9R + Ad-mIL9治疗的小鼠中，肿瘤进展显著减少，总生存期得到改善，并且检测到更多的CAR-T细胞。研究显示，用CAR-IL9R T细胞+ Ad-hIL9治疗显著改善了免疫缺陷NSG小鼠的抗肿瘤疗效，即抗肿瘤活性更强。
研究二：Dual-targeted CAR T cells boost antitumor immunity against solid tumors
设计双靶向CAR-T细胞：Carl June团队试图设计一种针对CD19和实体瘤抗原间皮素（MSLN）的双靶向CAR-T细胞，以维持外周MSLN CAR T细胞的适应性并增加运输到肿瘤的CAR-T细胞的数量。
与单个CAR T细胞相比，增强了B细胞驱动的血液扩增，增强了抗肿瘤功效，并提高了早期激活水平，而不会增加下游耗竭或毒性。此外，人双CAR-T细胞在外周扩增并显示出抗肿瘤活性。
研究三：STING agonist-induced IL-18 secretion enhances CAR T cell function
与STING激动剂联合使用：为了提高CAR-T在实体瘤中的疗效和治疗反应，与新开发的干扰素基因刺激剂（STING）激动剂IMSA101联合使用，以在工程化T细胞给药之前有效改变肿瘤微环境（TME）。
两种治疗联合使用时，所有B16以及一些PDA7940b荷瘤小鼠均观察到肿瘤清除。与单独用CAR-T或单独IMSA101治疗的小鼠相比，这导致了总生存期的显著提高。同时，发现IMSA101的给药促进了CAR-T转运到肿瘤中，诱导了肿瘤内CAR-T激活，并增强了CAR-T疗效，这是通过STING激动剂介导的 IL-18诱导促进的。
研究四：Synergistic antitumor effects of mouse mesothelin-directed CAR (mmeso-CAR) T cells and αCD40 in a syngeneic model of PDAC
CD40激动剂联合使用：将小鼠间皮素特异性嵌合抗原受体（mmeso-CAR） T细胞和CD40 激动剂（αCD40）联合使用，以增强CAR-T细胞和同基因小鼠模型中针对胰腺导管腺癌（PDAC）的整体免疫反应的协同潜力。
在同基因PDAC模型中，结合mmeso-CAR-T细胞和αCD40在延缓肿瘤生长方面的协同作用。联合治疗导致快速和持续的肿瘤坏死，SLO（次级淋巴器官）和TME中免疫细胞的浸润和激活增加，为联合疗法在临床上的潜在应用开辟道路。
已有临床试验证实，TGF-β抗性的CAR-T细胞可行、总体上安全
其实，早在2022年3月，Carl June教授团队就在《自然医学》杂志发表了一篇文章，报告了带有显性负性(dominant negative)TGF-β受体的PSMA CAR-T细胞，在临床前和I期临床试验的结果，证实TGF-β抗性的CAR-T细胞在临床上的应用是可行的，并且总体上安全。
输注CART-PSMA-TGFβRDN细胞后的PSA水平和患者11的放射学评估
13名输注受试者中有4名（30.1%）观察到PSA（前列腺特异性抗原）水平降低至少30%，接受清淋的患者PSA下降更明显，PSA下降中位数为22.35%。5例患者（38.5%）在3个月的影像学评估中保持SD（病情稳定）。
患者接受CART-PSMA-TGFβRDN细胞治疗后，观察到肿瘤消退。在CAR-T细胞输注后，患者11的血清PSA水平下降了36%。总体而言，根据实体瘤的标准反应评价标准（RECIST）38，未观察到部分反应。Kaplan-Meier图显示总生存期（OS），中位OS为477天，无进展生存期（PFS）为132天。OS证实，大多数患者都足够好，并选择继续进行其他治疗。
小结
在CAR-T细胞免疫疗法领域内，Carl June教授所作出的贡献是毋庸置疑，其研究为白血病、淋巴瘤等癌症的临床治疗提供了强有力的方法，挽救了无数人的生命。
在实体瘤治疗上，虽然还有一些需要攻克的难关，但还有无数像Carl June教授一样的科学家还在不断探索有效方式改善这一困境，期待CAR-T细胞免疫疗法的进一步发展能够为人类疾病治疗带来福音！
参考资料：
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